Болезнь Паркинсона: эксперт назвал современные подходы к ее лечению

11 апреля – Всемирный день борьбы с болезнью Паркинсона. Сегодня, по разным оценкам, с этим заболеванием живут более 8,5–11 миллионов человек по всему миру, и их число продолжает расти. За внешними симптомами — тремором и нарушением движений — скрываются сложные процессы на клеточном уровне: накапливаются поврежденные белки, нарушается работа митохондрий, запускаются воспалительные реакции.

фото: David Joles/ZUMAPRESS.com/Global Look Press

тестовый баннер под заглавное изображение

Исследователи Сеченовского Университета изучают, как можно воздействовать на эти процессы через собственные механизмы защиты клетки. один из них связан с белками теплового шока HSP70 — молекулами, которые помогают клетке справляться с повреждениями и могут замедлять разрушение нейронов. О том, как это работает и какие перспективы у такого подхода, рассказал доцент кафедры анатомии и гистологии человека Сеченовского Университета Геннадий Пьявченко.

— Можно ли сказать, что сегодня мы уже до конца понимаем природу болезни Паркинсона на молекулярно-клеточном уровне? Что именно «ломается» в клетке?

— Полного понимания природы нет — если бы оно было, то и возможность полностью вылечить болезнь, скорее всего, уже была бы найдена. Но у болезни Паркинсона много причин и на молекулярном, и на клеточном уровне. Имеет <span class="wp-tooltip" title="Обобщенная форма отражения индивидом общественно-исторического опыта Запечатлено в схемах действий понятиях социальных ролях нормах и ценностях Система значений индивида обусловливает управление процессами его деятельности" изначальное нейровоспаление, то есть опосредованное поражение нервной ткани за счет провоспалительных сигналов, дисфункция митохондрий, нарушение образования нейромедиаторов. По большому счету, речь идет о совокупности нарушений, которые со временем начинают усиливать друг друга.

— Часто в этом контексте говорят о накоплении неправильно свернутых белков. Сегодня это – главное объяснение болезни Паркинсона?

— Патологические белки, которые клетка не смогла уничтожить, усугубляют течение <span class="wp-tooltip" title="нарушения нормальной жизнедеятельности. Их отложение, в том числе в виде так называемых телец Леви, является характерным проявлением болезни Паркинсона. Тем не менее, заявить о центральной роли патологических белков было бы чересчур смело. Пока нельзя однозначно сказать, что из этого первично: патологическое накопление белков, нейровоспаление или митохондриальная дисфункция, по крайней мере при спорадической форме болезни. Наследственные варианты возможны и с передаваемым из поколения в поколение накоплением конкретных мутантных белков. Поэтому корректнее говорить не о единственной причине, а о нескольких взаимосвязанных направлениях повреждения.

— С чем связан Интерес исследователей Сеченовского университета к белкам теплового шока HSP70?

— Можно сказать, что это связано с их функцией «контроля качества» белков. Белки теплового шока со средней молекулярной массой 70 кДа — одни из ключевых молекулярных шаперонов, направляющих новые белки по пути правильного сворачивания, а патологические, будь то испорченные или изначально некачественные белки, — по пути разрушения. Фактически они поддерживают баланс процессов синтеза, сворачивания и деградации белков. В условиях нейродегенерации эта система, по-видимому, становится особенно важной.

В экспериментах на животных показано, что при повышенном уровне HSP70 нейроны могут дольше сохранять жизнеспособность, что делает эти белки одной из возможных точек приложения для будущих препаратов.

— Если говорить чуть точнее: как именно такие белки могут защитить нейроны?

— Они, судя по современным научным данным, выполняют сразу несколько функций. С одной стороны, помогают белкам правильно сворачиваться, с другой — участвуют в распознавании и утилизации уже поврежденных молекул. Кроме того, они встроены в передачу внутриклеточных сигналов, связанных с выживанием клетки. Обсуждается также их роль в регуляции воспалительных процессов и клеточной гибели. При этом важно, что эффект зависит от контекста и локализации, поэтому простое увеличение их количества в клетке вряд ли будет универсальным решением.

— Ваши исследования показали, что повышение уровня HSP70 может снижать повреждение нервной ткани. Что эти результаты уже позволяют утверждать уверенно, а что пока остается гипотезой?

— Наши результаты позволяют сказать, что при повышенной экспрессии в клетке этих белков выживаемость нейронов может быть выше, но причинно-следственная связь напрямую пока не установлена — возможно, она не прямая, а реализуется через совокупность различных процессов. Воспроизводимость довольно высока — разные команды получают в смежных направлениях близкие результаты касательно роли HSP70 в нейронах. То есть о защитном эффекте можно говорить достаточно уверенно, но его конкретный механизм еще требует уточнения.

— Получается, что у клетки изначально есть защитные механизмы. Почему же они не справляются при заболевании?

— Скорее всего, здесь играет роль сразу несколько факторов. Это может быть и сбой регуляции, и относительный недостаток таких белков, и ситуация, когда повреждения накапливаются быстрее, чем клетка успевает их устранять. А еще надо иметь в виду, что у любого положительного явления есть отрицательные стороны. Переизбыток HSP70 может привести к «бессмертию» клетки, а это плохо. Бессмертная клетка есть начало злокачественной неоплазия. Кроме того, по мере развития работоспособности»>заболевания объем повреждений может превышать возможности защитных систем клетки.

— В ваших работах вы рассматриваете не только двигательные зоны, но и другие структуры мозга, например лимбическую систему. Зачем это нужно?

— Двигательные нарушения действительно находятся в центре внимания, но сводить болезнь Паркинсона только к ним было бы упрощением. Та же substantia nigra — область среднего мозга, в которой вырабатывается дофамин и которая играет ключевую роль в регуляции движений, — поражается при этом заболевании в первую очередь, но изменения затрагивают и другие структуры мозга.

Кроме того, изучаются когнитивные и эмоциональные проявления, а также их морфологическая основа. В частности, изменения выявляются и в лимбической системе, которая отвечает за эмоции</sp и <span class="wp-tooltip" title="Целеориентированная активность животного организма служащая для осуществления контакта с окружающим миром В основе поведения лежат потребности животного организма над которыми надстраиваются исполнительные действия служащие. Это важно, потому что нейродегенерация затрагивает не только двигательную сферу: у пациентов нередко возникают когнитивные и эмоциональные нарушения.

— Насколько нейровоспаление важно для понимания болезни Паркинсона?

— изменения в глии и нейровоспаление — ключевые маркеры почти любого патологического процесса в нервной ткани, а также реактивных изменений без явной патологии, поэтому их нельзя рассматривать просто как фон. В одних случаях нейровоспаление может усиливать повреждение нейронов и становиться частью патологического процесса, в других — быть реакцией на уже начавшуюся дегенерацию. Именно поэтому вопрос о его роли — первичной или вторичной — пока остается открытым.

— Меняет ли изучение HSP70 взгляд на возможные подходы к <span class="wp-tooltip" title="терапия — процесс?

— Да, при этом тут нужно понимать, что при каждой патологии более применимо из всех возможных эффектов HSP70. Дело в том, что эти белки выполняют сразу несколько функций, поэтому подход «просто повысить их уровень» вряд ли будет универсальным решением. Скорее, задача состоит в том, чтобы избирательно использовать их разные эффекты в зависимости от контекста работоспособности»>заболевания.

— Что сегодня мешает использовать уже известные данные для разработки реальных препаратов от болезни Паркинсона?

— Речь все-таки идет не о принципиальной невозможности, а о длительности и сложности этого пути. медицина движется к использованию этих данных, просто это требует времени. И важно отметить, что даже для не самых «сложных» препаратов с более-менее известным механизмом действия доклинические и клинические исследования занимают не менее 10–12 лет. А здесь у нас абсолютно новое направление — молекулярные шапероны. Первый вопрос, который возникает, — способ доставки в нужные структуры в неизмененном виде. Кроме того, мы пока не до конца понимаем все механизмы их действия, и это требует дальнейших исследований.

— Каковы ваши дальнейшие планы в исследованиях белков теплового шока? Есть ли уже новые результаты, в том числе применимые к болезни Паркинсона?

– Да, мы получили много новых данных за последний год, в частности прямо сейчас готовим пул публикаций по болезни Альцгеймера. Данные обнадеживают: накопление бета-амилоида, видимо, может замедляться у животных с избытком HSP70 в клетках. Это означает, что этот подход действительно может оказаться рабочим. Хотя речь идет о другой модели нейродегенерации, сходство механизмов позволяет предполагать, что такие подходы могут быть применимы шире.

Источник